L’Insulino-Resistenza (IR) è una condizione caratterizzata da una ridotta sensibilità dei tessuti periferici all’azione dell’insulina; la conseguenza di tale alterazione è un’aumentata secrezione di insulina da parte delle cellule beta del pancreas nel tentativo di produrre un’azione biologica adeguata. Pertanto l’iperinsulinemia compensatoria che ne deriva è, in buona misura, espressione di uno stato di IR. La ridotta sensibilità all’insulina si traduce in una incapacità di regolare il metabolismo del glucosio e dei nutrienti con conseguenze fisiopatologiche che interessano cellule e tessuti compreso il sistema cardiovascolare.

L’IR non può essere misurata direttamente , per cui avere un’idea della sua gravità ci si deve servire di metodi indiretti come la valutazione attraverso l’indice HOMA, cioè attraverso il dosaggio dell’insulina e della glicemia a digiuno oppure attraverso clamp iperinsulinemico euglicemico, cioè attraverso la somministrazione di dosi standard di insulina e misura del glucosio metabolizzato a glicemia costante. Da un punto di vista clinico, la presenza di insulino-resistenza deve essere sospettata in presenza del cluster metabolico (e.g., criteri NCEP).

L’insulina è un ormone proteico formato da due catene peptidiche A e B legate tra loro da ponti disolfuro; essa è sintetizzata eslusivamente dal pancreas ed è regolata fisiologicamente dal glucosio.

L’insulina è indispensabile all’equilibrio di regolazione della glicemia e la sua azione può essere ostacolata. Una volta secreta, l’insulina si lega al suo recettore presente sulla membrana plasmatica. Il recettore per l’insulina è un tetramero costituito da due subunità alfa e beta; il legame con l’insulina, attiva il recettore che diventa in grado di autofosforilarsi e legarsi con il substrato 1 del recettore insulinico. Questo processo attiva enzimi che favoriscono la traslocazione del carrier del glucosio GLUT4 verso la membrana plamatica. Il risultato finale sarà il trasporto del glucosio all’interno della cellula.

L’azione dell’insulina può essere ostacolata a vari livelli e cioè a livello recettoriale, impedendo il legame dell’insulina con il suo recettore; durante la trasmissione del segnale cioè durante la serie di fosforilazioni e autofosforilazioni che portano all’ attivazione del carrier del glucosio; oppure quando il segnale viene trasformato in risposta, impedendo l’uptake del glucosio.

L’IR può essere favorita sia da fattori genetici che da fattori ambientali. Sembra che i fattori genetici possano determinare la predisposizione alla comparsa dell’IR, che però si concretizza in una vera e propria sindrome clinico-metabolica, solo quando intervengono fattori ambientali aggiuntivi. Diversi geni, che codificano per proteine recettoriali o per molecole coinvolte nella traduzione intra-cellulare del segnale originato dall’interazione insulina-recettore, possono subire mutazioni che ostacolano l’azione periferica dell’insulina. E’ stata identificata per esempio in una popolazione svedese, una mutazione che abolisce l’attività del PPAR gamma trasmessa in modo autosomico-dominante, che si accompagna allo sviluppo di IR grave, diabete mellito e obesità, tutte condizioni che configurano il quadro della sindrome metabolica.

Il Peroxisome Proliferator-Activated receptor gamma (PPAR ) è un recettore nucleare che riveste un ruolo importante nella differenziazione dei pre-adipociti in adipociti e svolge una funzione importante nell’induzione di geni che regolano l’uptake del glucosio e la via del segnale dell’insulina.

Tra i fattori ambientali che intervengono nella fisiopatologia della sindrome metabolica e dell’IR, certamente l’iperalimentazione riveste un ruolo di grande importanza. L’eccessivo introito di calorie, una alimentazione qualitativamente non bilanciata o una eccessiva assunzione globale di grassi favoriscono lo sviluppo dell’IR e l’obesità. Tra i fattori ambientali, anche la sedentarietà, la scarsa assunzione di fibre con la dieta, lo stress, il fumo di sigaretta e l’eccessivo introito di alcool e di sale, svolgono un ruolo importante nel determinismo dell’IR.

L’insulina è un ormone che svolge diverse funzioni come utilizzazione del glucosio, liposintesi, sintesi proteica, trasporto del potassio.

L’azione dell’insulina si esplica soprattutto sulle cellule del tessuto adiposo, del tessuto muscolo-scheletrico e del fegato. In presenza di una normale risposta del tessuto adiposo all’azione dell’insulina, viene stimolato l’uptake di glucosio esogeno e l’attivazione del carrier GLUT4. Il piruvato entra nel ciclo di Krebs e si arriva alla sintesi di acidi grassi impiegati per la formazione di trigliceridi.

Il glucosio che penetra nelle cellule muscolo-scheletriche viene utilizzato per la sintesi di glicogeno. Il glucosio penetrato nelle cellule epatiche viene utilizzato per la produzione di acidi grassi e di glicogeno. A livello epatico l’insulina inibisce la gluconeogenesi.

In condizioni di IR, il ridotto uptake di glucosio da parte degli adipociti porta alla inibizione della sintesi di trigliceridi e ad un aumento delle quantità di acidi grassi che vengono immesse nel torrente ematico.

L’aumento dei livelli di acidi grassi liberi prodotti dal tessuto adiposo che si osserva nell’IR stimola la sintesi epatica di VLDL (very low density lipoprotein). Questa condizione porta inevitabilmente ad un accumulo di queste lipoproteine nel plasma e alla conseguente dislipidemia. La dislipidemia che tipicamente si associa all’IR è caratterizzata da elevati livelli di trigliceridi, di VLDL e di LDL (low density lipoprotein, il colesterolo “cattivo”) piccole e dense e da bassi livelli circolanti di HDL (high density lipoprotein, il colesterolo “buono”). L’aumento del colesterolo totale e del LDL-C, benché talora presente, non è una caratteristica comune né tipica del fenotipo proprio dell’IR.